Clozapin-induceret obstipation

Clozapin er et antipsykotikum, og en velkendt bivirkning til clozapin er obstipation. Opdages og behandles denne obstipation ikke i tide, kan det medføre så alvorlige komplikationer, at det i sidste ende kan være fatalt for patienterne. Det er derfor vigtigt at sætte ind med en betimelig, relevant behandling og tidsnok at foretage relevante interventioner. Faktisk er mortaliteten som følge af clozapin-induceret obstipation højere end mortaliteten som følge af clozapin-induceret bloddyskrasi/agranulocytose(7,9).

I gruppen af relevante interventioner hører sig opstart af laksantia, og i det følgende vil der være mulige anbefalinger til opstart hermed til patienter i behandling med clozapin.

Clozapin er særegen ift. at kunne forårsage obstipation. Nedennævnte anbefalinger vil derfor ikke følge vanlige anbefalinger for opstart af laksantia. Anbefalinger om behandling med laksantia til patienter i behandling med clozapin vil rettere tilnærme sig anbefalingerne for opstart af laksantia til patienter i behandling med opioider. Generelt bør en behandling med laksantia være individualiseret og tilpasses patientens præferencer samt underliggende årsag til obstipationen.

Obstipation

Generelt kan årsager til obstipation være mangeartede, fx(3):

• Medicin, heriblandt opioider/analgetika og antikolinergt virkende farmaka(2).
• Dehydrering, nedsat væskeindtag
• Nedsat aktivitetsniveau og almen svækkelse
• Toiletforhold
• Nedsat stofskifte
• Neurologiske sygdomme
• Elektrolytforstyrrelser, især hypokaliæmi og hypocalciæmi
• Tarmobstruktion/nedsat tarmfunktion, evt. som følge af uhensigtsmæssig kost
• Cancer i mave-tarmsystemet
• M.fl.

Obstipation kan som nævnt ovenfor potentielt være meget alvorligt, hvorfor man bør have fokus på at sætte ind med behandling heraf. Generel vurdering af indikation for behandling af obstipationen, behov for tiltag/rådgivning samt evt. valg af laksans ligger uden for denne artikels fokus, dog undtaget herfor er håndtering af clozapin-induceret obstipation, som vil blive beskrevet nærmere i det følgende. Der henvises til bl.a. pro.medicin.dk for mere indgående information om obstipation og indikation for samt valg af laksantia og deres risiko for bivirkninger samt kontraindikationer m.m. Herunder vil kun kort blive oplistet udvalgte laksantia.

Laksantia

Laksantia(3) kan inddeles i en række grupper, bl.a. peristaltikfremmende, osmotiske og lokaltvirkende laksantia samt opioidantagonister (methylnaltrexon, naloxegol), serotoninagonister (prucalopid) og GC-C-receptoragonister (linaclotid). Valg af laksans vil bero på det aktuelle, konkrete behov, men særligt også patientens præferencer.

• Peristaltikfremmende laksantia (Bl.a. Duloclax®, toilax®, laxoberal®, actilax®)
  Denne type laksantia virker ved at fremme tarmmotilitet/-peristaltik, og de bør derfor altid tænkes ind til patienter i behandling med opioider og/eller en høj antikolinerg belastning som følge af antikolinergt virkende farmaka.
• Osmotisk virkende laksantia (Bl.a. Movicol®, Magnesia®, Medilax®)
  Denne type laksantia virker ved at trække væske ind i tarmen og dermed blødgøre afføringen, men også øge peristaltikken. Virkningen af denne gruppe laksantia øges ved samtidig højt væskeindtag (> 1.500 ml dagligt).
• Laksantia med lokal virkning i rectum (Bl.a. Microlax®, Glyoktyl®, Klyx®)
  Denne gruppe virker ved dels at blødgøre fæces, men også ved at fremkalde en defækationsrefleks.

Clozapin og obstipation

Obstipation er en af de mest alvorlige bivirkninger til clozapin. Der er rapporteret en incidens på helt op til 60%, hvilket er væsentligt højere end for andre antipsykotika(7). For ileus, som kan være fatal(1), er incidensen op til 1,3%. I baggrundsbefolkningen er prævalensen for obstipation op til 20%, og tilstanden ses ca. dobbelt så hyppigt hos kvinder som hos mænd. Dertil stiger risikoen for obstipation med alderen og er et særligt stort problem blandt ældre mennesker(4). Risikoen er desuden størst i de første fire måneders behandling med clozapin, men kan forekomme når som helst under behandlingen(6,7). Andre risikofaktorer for clozapin-induceret obstipation er bl.a. hypercalciæmi, overvægt, diabetes, parkinsons m.fl(7,9).

Clozapin kan forårsage obstipation/ileus som følge af en udtalt antikolinerg virkning (nedsat transittid), men formentligt også yderligere qua antihistaminerg (sedation og dermed øget inaktivitet) og antiserotonerg (5-HT3-antagonistisk, nedsat nociception i mave-tarmkanalen) virkning(7,9,14). Lægemidlet er da også kontraindiceret ved samtidig paralytisk ileus.

Normalt er den gennemsnitlige transittid gennem colon (CGT) ca. 24 timer, men patienter i clozapin-behandling har en gennemsnitlig transittid på ca. 110 timer. Selv når disse patienter behandles med maksimale doser af laksantia, så er den gennemsnitlige transittid forhøjet (62 timer)(1).

Da CGT er så langsom, bør man ikke anvende bulk-laksantia indeholdende loppefrøskaller (Husk®) til behandling af obstipationen. Årsagen er, at bevægeligheden i tarmen er så lav, at loppefrøskallerne i værste fald kan forværre problematikken, da de forbliver i colon og tørrer ud, og i bedste fald er loppefrøskallerne blot ineffektive(1,7).

Det er af stor vigtighed at få behandlet patienter i clozapin-behandling intensivt for obstipation bl.a. via evt. profylaktisk laksantia for derigennem at sikre, at behandlingen kan fortsætte, da det typisk vil være uhensigtsmæssigt at skulle skifte den antipsykotiske behandling. Clozapin er som oftest anvendt til de mest psykisk syge patienter/behandlingsresistent skizofreni og anvendes derfor, når andre behandlingsmuligheder er afprøvede/udtømte. Derudover er det væsentligt at sætte ind med (profylaktisk) lakserende behandling, da incidensen for obstipation, heriblandt alvorlig obstipation, som nævnt er høj.

Håndtering af clozapin-induceret obstipation

I en artikel fra Psychopharmacology Institute har man givet vejledning til, hvorledes man kan håndtere obstipation, der er induceret af behandling med clozapin(1). I det følgende vil principperne for håndtering af clozapin-induceret obstipation blive opridset med inddragelse af de generelle principper for behandling med laksantia i Danmark, da ikke alle de i artiklen nævnte præparater er tilgængelige eller følger samme behandlingsvejledning, som vi gør i Danmark. Derudover inddrages og sammenfattes også vejledninger fra andre kilder:

Basale principper for at håndtere clozapin-induceret obstipation(1,3,7,8,9,10,11,12,13)

1. Minimér brugen af antikolinergt virkende/obstiperende farmaka
2. Stop jerntilskud, når clozapin opstartes
3. Informér patienterne om, at de skal rapportere, såfremt de ikke har afføring i > 48 timer (anbefal generelt patienterne at føre afføringsdagbog)
4. Motivér for tilstrækkelig væskeindtagelse, motion samt fiberrig kost (non-farmakologiske tiltag)
5. Undersøg patienten godt forud for opstart af clozapin, herunder via optagelse af gastro-intestinal anamnese, undersøgelse af maven samt screen dem løbende for obstipation
6. Overvej rutinemæssigt at opstarte laksantia, når der opstartes clozapin
7. Dosistitrér clozapin så langsomt som muligt og hold dosis så lav som muligt

OBS: hvis en patient i hvert af disse trin oplever svære mavesmerter eller fækal opkastning, så er det en livstruende tilstand, og der bør straks søges læge!

Ift. punkt 1 kan man på Infonet i retningslinjen ”Monitorering af bivirkninger til psykofarmaka” finde en oversigt over, hvilke farmaka, der virker antikolinergt(2). Dette gælder også for somatiske præparater. Derudover anbefales generelt at være opmærksom på andre farmaka, som ad anden mekanisme end den antikolinerge kan forårsage obstipation, fx analgetika og jern. Obstipation er vist for bl.a. clozapin at være en dosisafhængig bivirkning, hvorfor kan overvejes, hvorvidt det er muligt at reducere i dosis af clozapin, evt. med antipsykotisk, kompensatorisk tillæg af aripiprazol eller paliperidon(7).

Ift. punkt 2 så kan patienter typisk godt undvære jerntilskud i et par uger, uden det gør nogen skade. Når patienterne så er veletablerede på clozapin-behandlingen, og en eventuel obstipation er håndteret, så kan behandling med jern genoptages.

Ift. punkt 3 så generelt anbefal patienterne at henvende sig ved symptomer, som fx mavesmerter, udspilet mave, obstipationsdiarré (især, hvis der er blod i afføringen), utilpashed, opkastninger etc(6).

Ift. punkt 5 findes der adskillige screeningsmetoder til at få undersøgt patienten forud for opstart af clozapin(9,10,11,13).

Ift. punkt 6 så start med et osmotisk virkende laksans, fx Magnesia® eller Movicol®da disse er indicerede ved længevarende behov for laksantia. Er patienten fortsat obstiperet efter opstart af clozapin, så tillæg et peristaltikfremmende laksans. Er denne kombination fortsat ineffektiv/utilstrækkelig, tillæg da enten prucaloprid eller linaclotid. De to sidstnævnte er ofte så effektive, at det til tider er muligt at seponere nogle af de øvrige laksantia, patienten er i behandling med(1,3,7).

Der er divergens mellem de forskellige kilder ift., hvorvidt der altid bør opstartes laksans, når clozapin ordineres. Nogle kilder henstiller til, at det altid bør ske, uanset patientens historik og kliniske status, mens andre kilder anviser, at det kun bør ske til specifikke patientgrupper og kun under visse forudsætninger, fx at patienten kan kooperere til tilstrækkeligt væskeindtag, være fysisk aktiv, føre afføringsdagbog etc(11).

Valg af laksantia ved opstart af clozapin.

Når der opstartes behandling med clozapin, anbefales nedennævnte algoritme for behandling med laksantia(1,3):

1. Overvej opstart af Magnesia® (obs nyrefunktion) eller Movicol®, særligt til risikopatienter (tidligere/tendens til obstipation, høj alder, kvinde, i behandling med andre obstiperende præparater m.m.)
2. Ved utilstrækkelig effekt: Tillæg bisacodyl (Dulcolax®, Toilax®) eller natriumpicosulfat (Actilax®, Laxoberal®)
3. Ved utilstrækkelig effekt: Tillæg prucaloprid (Resolor®) eller linaclotid (Constella®)
4. Vær opmærksom på behov for laksantia med lokal virkning i rectum

U.S. Food and Drug Administration (FDA) anbefaler, at patienter i behandling med clozapin kontakter sundhedsvæsnet, såfremt deres tarm reagerer langsommere end normalt, og de ikke har haft afføring mere end tre gange ugentligt eller har hård og tør afføring. Anbefalingerne til læger og andre behandlere er at tjekke tarmfunktionen hos patienten forud for opstart af clozapin samt at advare om risikoen for obstipation. Derudover anbefaler FDA at være opmærksom på ikke at udskrive clozapin sammen med anden medicin, der kan give obstipation samt i hele behandlingsforløbet at spørge patienten ind til tarmfunktionen. Endelig anbefales generelt, at klinikerne under behandlingen overvåger patienten ift. komplikationer og evt. opstarte profylaktisk laksans til patienter, der har obstipation eller tarmobstruktion i anamnesen(5).

Vigtigste budskaber

• Overvej iværksættelse af (profylaktisk) laksans i forbindelse med opstart af clozapin, særligt til patienter i høj risiko for obstipation – ved allerede eksisterende obstipation skal denne behandles før opstart af clozapin
• Sanér om muligt i anden medicin, der kan forårsage obstipation
• Anvend ikke bulk-laksantia (loppefrøskaller/Husk®)
• Informér patienterne om risikoen og screen dem løbende for obstipation

Kilder

(1) Managing Clozapine-Related Constipation”, Psychopharmacology Institute, nov 2022.
(2) Monitorering af bivirkninger til psykofarmaka”, Infonet, DokID 675224, april 2023.
(3) Obstipation” pro.medicin.dk, sept 2021.
(4) Forstoppelse hos voksne”, sundhed.dk, sept 2022.
(5) Forstærket advarsel om clozapin og risiko for forstoppelse”, Psykiatrisk Tidsskrift, feb 2020.
(6) Managing constipation in people taking clozapine”, Specialist Pharmacy Service, okt 2022.
(7) Clozapin-induced gastrointestinal hypomotility (CIGH)”, Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 14th edition, side 232-235.
(8) Clozapine and Constipation: A Review of Clinical Considerations and Treatment Options”, Psychiatry International, juli 2021.
(9) Advice for the Management of Clozapine-Induced Gastrointestinal Hypomotility (CIGH)”, NHS, april 2022.
(10) Recognition and prompt treatment of clozapine-induced constipation”, NSW Government Health, feb 2022.
(11) Psychotropic Induced Constipation Guideline”, Government of South Australia, SA Health, juni 2021.
(12) Clozapine: why wait to start a laxative?”, BJPsych Advances, maj 2019.
(13) A quality improvement program for managing clozapine-induced constipation in a long-term structured residential setting for persons with serious mental illness”, Elsevier Inc., jan 2024.
(14) Clozapin – særlige forholdsregler ved opstart og behandling”, Infonet DokID 794547, april 2023.